बातम्या

कॅशेक्सिया हा एक प्रणालीगत आजार आहे ज्यामध्ये वजन कमी होणे, स्नायू आणि चरबीयुक्त ऊतींचे शोष आणि प्रणालीगत दाह यांचा समावेश आहे. कॅशेक्सिया हा कर्करोगाच्या रुग्णांमध्ये मृत्यूच्या मुख्य गुंतागुंती आणि कारणांपैकी एक आहे. असा अंदाज आहे की कर्करोगाच्या रुग्णांमध्ये कॅशेक्सियाचे प्रमाण २५% ते ७०% पर्यंत पोहोचू शकते आणि जगभरात दरवर्षी सुमारे ९ दशलक्ष लोक कॅशेक्सियाने ग्रस्त असतात, त्यापैकी ८०% लोक निदानानंतर एका वर्षाच्या आत मरण्याची अपेक्षा करतात. याव्यतिरिक्त, कॅशेक्सिया रुग्णांच्या जीवनमानावर (QOL) लक्षणीय परिणाम करते आणि उपचारांशी संबंधित विषाक्तता वाढवते.

कर्करोगाच्या रुग्णांच्या जीवनमानाची गुणवत्ता आणि रोगनिदान सुधारण्यासाठी कॅशेक्सियावर प्रभावी हस्तक्षेप खूप महत्त्वाचा आहे. तथापि, कॅशेक्सियाच्या पॅथोफिजियोलॉजिकल यंत्रणेच्या अभ्यासात काही प्रगती असूनही, संभाव्य यंत्रणेवर आधारित विकसित केलेली अनेक औषधे केवळ अंशतः प्रभावी किंवा कुचकामी आहेत. सध्या यूएस फूड अँड ड्रग अॅडमिनिस्ट्रेशन (FDA) द्वारे मंजूर केलेला कोणताही प्रभावी उपचार नाही.

कॅशेक्सिया (कमजोरपणा सिंड्रोम) हा अनेक प्रकारच्या कर्करोगाच्या रुग्णांमध्ये खूप सामान्य आहे, ज्यामुळे वजन कमी होते, स्नायू कमी होतात, जीवनमान कमी होते, कार्य बिघडते आणि जगण्याचा कालावधी कमी होतो. आंतरराष्ट्रीय स्तरावर मान्य केलेल्या मानकांनुसार, या मल्टीफॅक्टोरियल सिंड्रोमला २० पेक्षा कमी बॉडी मास इंडेक्स (BMI, वजन [किलो] उंचीने भागिले [मीटर] वर्ग) किंवा सारकोपेनिया असलेल्या रुग्णांमध्ये, सहा महिन्यांत ५% पेक्षा जास्त वजन कमी होणे किंवा २% पेक्षा जास्त वजन कमी होणे असे परिभाषित केले जाते. सध्या, युनायटेड स्टेट्स आणि युरोपमध्ये विशेषतः कर्करोग कॅशेक्सियाच्या उपचारांसाठी कोणत्याही औषधांना मान्यता देण्यात आलेली नाही, ज्यामुळे मर्यादित उपचार पर्याय उपलब्ध आहेत.
कर्करोगाच्या वाढत्या रुग्णांमध्ये भूक आणि वजन सुधारण्यासाठी कमी डोसमध्ये ओलान्झापाइन घेण्याची शिफारस करणारी अलीकडील मार्गदर्शक तत्त्वे मुख्यत्वे एका सिंगल-सेंटर अभ्यासाच्या निकालांवर आधारित आहेत. या व्यतिरिक्त, प्रोजेस्टेरॉन अॅनालॉग्स किंवा ग्लुकोकोर्टिकोइड्सचा अल्पकालीन वापर मर्यादित फायदे देऊ शकतो, परंतु प्रतिकूल दुष्परिणामांचा धोका असतो (जसे की थ्रोम्बोइम्बोलिक घटनांशी संबंधित प्रोजेस्टेरॉनचा वापर). इतर औषधांच्या क्लिनिकल चाचण्या नियामक मान्यता मिळविण्यासाठी पुरेशी प्रभावीता दर्शविण्यास अयशस्वी ठरल्या आहेत. जरी कॅन्सर कॅशेक्सियाच्या उपचारांसाठी जपानमध्ये अॅनामोरिन (ग्रोथ हार्मोन रिलीजिंग पेप्टाइड्सचे तोंडी रूप) मंजूर झाले असले तरी, या औषधाने शरीराची रचना काही प्रमाणात वाढवली, पकड मजबूत केली नाही आणि शेवटी यूएस फूड अँड ड्रग अॅडमिनिस्ट्रेशन (FDA) ने त्याला मान्यता दिली नाही. कॅन्सर कॅशेक्सियासाठी सुरक्षित, प्रभावी आणि लक्ष्यित उपचारांची तातडीची गरज आहे.
ग्रोथ डिफरेंशियशन फॅक्टर १५ (GDF-15) हा ताण-प्रेरित सायटोकाइन आहे जो मेंदूच्या मागील भागात ग्लिया-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक फॅक्टर फॅमिली रिसेप्टर अल्फा-लाइक प्रोटीन (GFRAL) ला बांधतो. GDF-15-GFRAL मार्ग हा एनोरेक्सिया आणि वजन नियमनाचा एक प्रमुख नियामक म्हणून ओळखला गेला आहे आणि कॅशेक्सियाच्या रोगजननात भूमिका बजावतो. प्राण्यांच्या मॉडेल्समध्ये, GDF-15 कॅशेक्सियाला प्रेरित करू शकतो आणि GDF-15 च्या प्रतिबंधामुळे हे लक्षण कमी होऊ शकते. याव्यतिरिक्त, कर्करोगाच्या रुग्णांमध्ये GDF-15 ची वाढलेली पातळी शरीराचे वजन आणि सांगाड्याच्या स्नायूंच्या वस्तुमानात घट, ताकद कमी होणे आणि जगण्याची शक्यता कमी होण्याशी संबंधित आहे, ज्यामुळे संभाव्य उपचारात्मक लक्ष्य म्हणून GDF-15 चे मूल्य अधोरेखित होते.
पोन्सेग्रोमॅब (PF-06946860) हा एक अत्यंत निवडक मानवीकृत मोनोक्लोनल अँटीबॉडी आहे जो रक्ताभिसरण करणाऱ्या GDF-15 ला बांधण्यास सक्षम आहे, ज्यामुळे त्याचा GFRAL रिसेप्टरशी संवाद रोखला जातो. एका लहान ओपन-लेबल फेज 1b चाचणीमध्ये, कर्करोग कॅशेक्सिया आणि वाढलेले रक्ताभिसरण करणाऱ्या GDF-15 पातळी असलेल्या 10 रुग्णांवर पोन्सेग्रोमॅबने उपचार केले गेले आणि वजन, भूक आणि शारीरिक हालचालींमध्ये सुधारणा दिसून आल्या, तर सीरम GDF-15 पातळी रोखली गेली आणि प्रतिकूल घटना कमी होत्या. या आधारावर, आम्ही प्लेसिबोच्या तुलनेत वाढलेले रक्ताभिसरण करणाऱ्या GDF-15 पातळी असलेल्या कर्करोग कॅशेक्सिया असलेल्या रुग्णांमध्ये पोन्सेग्रोमॅबची सुरक्षितता आणि परिणामकारकता मूल्यांकन करण्यासाठी फेज 2 क्लिनिकल चाचणी केली, जेणेकरून GDF-15 हा रोगाचा प्राथमिक रोगजनन आहे या गृहीतकाची चाचणी घेतली जाईल.
या अभ्यासात कर्करोगाशी संबंधित कॅशेक्सिया (नॉन-स्मॉल सेल फुफ्फुसांचा कर्करोग, स्वादुपिंडाचा कर्करोग किंवा कोलोरेक्टल कर्करोग) असलेल्या प्रौढ रुग्णांचा समावेश होता ज्यांचे सीरम GDF-15 पातळी किमान 1500 pg/ml, ईस्टर्न ट्यूमर कन्सोर्टियम (ECOG) चा फिटनेस स्टेटस स्कोअर ≤3 आणि किमान 4 महिने आयुर्मान होते.
नोंदणीकृत रुग्णांना यादृच्छिकपणे दर ४ आठवड्यांनी १:१:१ च्या प्रमाणात पोन्सेग्रोमॅब १०० मिलीग्राम, २०० मिलीग्राम किंवा ४०० मिलीग्राम किंवा प्लेसिबोचे ३ डोस त्वचेखालील पद्धतीने देण्यात आले. १२ आठवड्यांनी प्राथमिक अंतिम बिंदू म्हणजे बेसलाइनच्या तुलनेत शरीराच्या वजनात बदल. मुख्य दुय्यम अंतिम बिंदू म्हणजे एनोरेक्सिया कॅशेक्सिया सब-स्केल (FAACT-ACS) स्कोअरमधील बेसलाइनमधील बदल, जो एनोरेक्सिया कॅशेक्सियासाठी उपचारात्मक कार्याचे मूल्यांकन आहे. इतर दुय्यम अंतिम बिंदूंमध्ये कर्करोगाशी संबंधित कॅशेक्सिया लक्षण डायरी स्कोअर, शारीरिक हालचालींमधील बेसलाइन बदल आणि घालण्यायोग्य डिजिटल आरोग्य उपकरणांचा वापर करून मोजलेले चालण्याचे शेवटचे बिंदू समाविष्ट होते. किमान परिधान वेळेची आवश्यकता आगाऊ निर्दिष्ट केली आहे. सुरक्षिततेच्या मूल्यांकनात उपचारादरम्यान प्रतिकूल घटनांची संख्या, प्रयोगशाळेतील चाचणी निकाल, महत्वाची चिन्हे आणि इलेक्ट्रोकार्डियोग्राम समाविष्ट होते. अन्वेषणात्मक अंतिम बिंदूंमध्ये सिस्टेमिक स्केलेटल स्नायूंशी संबंधित कमरेसंबंधी कंकाल स्नायू निर्देशांक (कंकाल स्नायू क्षेत्र उंचीच्या वर्गाने विभाजित) मधील बेसलाइन बदल समाविष्ट होते.

एकूण १८७ रुग्णांना यादृच्छिकपणे पोन्सेग्रोमॅब १०० मिलीग्राम (४६ रुग्ण), २०० मिलीग्राम (४६ रुग्ण), ४०० मिलीग्राम (५० रुग्ण) किंवा प्लेसिबो (४५ रुग्ण) देण्यात आले. चौहत्तर (४० टक्के) रुग्णांना नॉन-स्मॉल सेल फुफ्फुसाचा कर्करोग, ५९ (३२ टक्के) रुग्णांना स्वादुपिंडाचा कर्करोग आणि ५४ (२९ टक्के) रुग्णांना कोलोरेक्टल कर्करोग होता.
१०० मिग्रॅ, २०० मिग्रॅ आणि ४०० मिग्रॅ गट आणि प्लेसिबोमधील फरक अनुक्रमे १.२२ किलो, १.९२ किलो आणि २.८१ किलो होता.

पोन्सेग्रोमॅब आणि प्लेसिबो गटांमधील कर्करोग कॅशेक्सिया असलेल्या रुग्णांसाठी आकृती प्राथमिक अंत्यबिंदू (बेसलाइनपासून १२ आठवड्यांपर्यंत शरीराच्या वजनात बदल) दर्शवते. मृत्यूच्या स्पर्धात्मक जोखीम आणि उपचार व्यत्ययासारख्या इतर समवर्ती घटनांसाठी समायोजित केल्यानंतर, बायेसियन संयुक्त अनुदैर्ध्य विश्लेषण (डावीकडे) मधील आठवड्याच्या १२ निकालांचा वापर करून स्तरीकृत एमॅक्स मॉडेलद्वारे प्राथमिक अंत्यबिंदूचे विश्लेषण केले गेले. प्रत्यक्ष उपचारांसाठी अंदाजे लक्ष्ये वापरून, प्राथमिक अंत्यबिंदूंचे विश्लेषण देखील त्याच पद्धतीने केले गेले, जिथे सर्व समवर्ती घटनांनंतरचे निरीक्षणे कापली गेली (उजवीकडे आकृती). आत्मविश्वास मध्यांतर (लेखात दर्शविलेले)

कर्करोगाचा प्रकार, सीरम GDF-15 पातळी क्वार्टाइल, प्लॅटिनम-आधारित केमोथेरपी एक्सपोजर, BMI आणि बेसलाइन सिस्टेमिक इन्फ्लेमेशन यासारख्या प्रमुख प्रीसेट उपसमूहांमध्ये शरीराच्या वजनावर 400 मिलीग्राम पॉन्सेग्रोमॅबचा परिणाम सुसंगत होता. वजनातील बदल 12 आठवड्यांत GDF-15 प्रतिबंधाशी सुसंगत होता.

प्रमुख उपसमूहांची निवड पोस्ट-हॉक बायेसियन जॉइंट अनुदैर्ध्य विश्लेषणावर आधारित होती, जी उपचार धोरणाच्या अंदाजे लक्ष्यावर आधारित मृत्यूच्या स्पर्धात्मक जोखमीसाठी समायोजित केल्यानंतर केली गेली. अनेक समायोजनांशिवाय गृहीतक चाचणीसाठी पर्याय म्हणून आत्मविश्वास मध्यांतरांचा वापर करू नये. BMI बॉडी मास इंडेक्स दर्शवते, CRP C-रिअॅक्टिव्ह प्रोटीन दर्शवते आणि GDF-15 वाढ भिन्नता घटक 15 दर्शवते.
बेसलाइनवर, पॉन्सेग्रोमॅब २०० मिलीग्राम गटातील रुग्णांच्या उच्च प्रमाणात भूक कमी झाल्याचे दिसून आले नाही; प्लेसिबोच्या तुलनेत, पॉन्सेग्रोमॅब १०० मिलीग्राम आणि ४०० मिलीग्राम गटातील रुग्णांनी १२ आठवड्यांत बेसलाइनपेक्षा भूकेत सुधारणा नोंदवली, ज्यामध्ये FAACT-ACS स्कोअरमध्ये अनुक्रमे ४.१२ आणि ४.५०७७ वाढ झाली. २०० मिलीग्राम गट आणि प्लेसिबो गटातील FAACT-ACS स्कोअरमध्ये कोणताही महत्त्वपूर्ण फरक नव्हता.
पूर्व-निर्दिष्ट केलेल्या परिधान वेळेच्या आवश्यकता आणि उपकरणाच्या समस्यांमुळे, अनुक्रमे ५९ आणि ६८ रुग्णांनी बेसलाइनच्या सापेक्ष शारीरिक हालचाली आणि चालण्याच्या अंतिम बिंदूंमधील बदलांचा डेटा प्रदान केला. या रुग्णांमध्ये, प्लेसिबो गटाच्या तुलनेत, ४०० मिलीग्राम गटातील रुग्णांमध्ये १२ आठवड्यांत एकूण क्रियाकलापांमध्ये वाढ झाली, ज्यामध्ये दररोज ७२ मिनिटे बसून न बसून शारीरिक हालचालींमध्ये वाढ झाली. याव्यतिरिक्त, १२ व्या आठवड्यात ४०० मिलीग्राम गटातील रुग्णांमध्ये लंबर स्केलेटल स्नायू निर्देशांकात देखील वाढ झाली.
पोन्सेग्रोमॅब गटात प्रतिकूल घटनांचे प्रमाण ७०% होते, तर प्लेसिबो गटात हे प्रमाण ८०% होते आणि एकाच वेळी सिस्टेमिक अँटीकॅन्सर थेरपी घेणाऱ्या ९०% रुग्णांमध्ये हे प्रमाण आढळून आले. पोन्सेग्रोमॅब गटात मळमळ आणि उलट्यांचे प्रमाण कमी होते.