बातम्या

जरी तुलनेने दुर्मिळ असले तरी, लायसोसोमल स्टोरेजची एकूण घटना दर 5,000 जिवंत जन्मांमध्ये सुमारे 1 आहे. याव्यतिरिक्त, जवळजवळ ज्ञात लायसोसोमल स्टोरेज विकारांपैकी 70% मध्यवर्ती मज्जासंस्थेवर परिणाम करतात. या एकल-जीन विकारांमुळे लायसोसोमल डिसफंक्शन होते, परिणामी चयापचय अस्थिरता, रॅपामायसिनच्या सस्तन प्राण्यांच्या लक्ष्य प्रथिनाचे नियमन (mTOR, जे सामान्यतः जळजळ रोखते), बिघडलेले ऑटोफॅजी आणि मज्जातंतू पेशींचा मृत्यू होतो. लायसोसोमल स्टोरेज रोगाच्या अंतर्निहित पॅथॉलॉजिकल यंत्रणेला लक्ष्य करणाऱ्या अनेक उपचारांना मान्यता देण्यात आली आहे किंवा ते विकसित होत आहेत, ज्यात एंजाइम रिप्लेसमेंट थेरपी, सब्सट्रेट रिडक्शन थेरपी, मॉलिक्युलर चॅपेरोन थेरपी, जीन थेरपी, जीन एडिटिंग आणि न्यूरोप्रोटेक्टिव्ह थेरपी यांचा समावेश आहे.

निमन-पिक रोग प्रकार सी हा एक लायसोसोमल स्टोरेज सेल्युलर कोलेस्ट्रॉल ट्रान्सपोर्ट डिसऑर्डर आहे जो NPC1 (95%) किंवा NPC2 (5%) मध्ये बायलेलिक उत्परिवर्तनांमुळे होतो. निमन-पिक रोग प्रकार सी च्या लक्षणांमध्ये बाल्यावस्थेत जलद, घातक न्यूरोलॉजिकल घट समाविष्ट आहे, तर उशिरा किशोरावस्था, किशोरावस्था आणि प्रौढावस्थेत स्प्लेनोमेगाली, सुप्रान्यूक्लियर गेझ पॅरालिसिस आणि सेरेबेलर अ‍ॅटॅक्सिया, डायसार्टिकुलिया आणि प्रोग्रेसिव्ह डिमेंशिया यांचा समावेश आहे.

जर्नलच्या या अंकात, ब्रेमोवा-एर्टल आणि इतरांनी डबल-ब्लाइंड, प्लेसिबो-नियंत्रित, क्रॉसओवर चाचणीचे निकाल नोंदवले आहेत. चाचणीमध्ये निमन-पिक रोग प्रकार सी वर उपचार करण्यासाठी संभाव्य न्यूरोप्रोटेक्टिव्ह एजंट, अमीनो अॅसिड अॅनालॉग एन-एसिटिल-एल-ल्युसीन (NALL) वापरला गेला. त्यांनी 60 लक्षणे असलेल्या किशोरवयीन आणि प्रौढ रुग्णांची भरती केली आणि निकालांनी अ‍ॅटॅक्सिया असेसमेंट आणि रेटिंग स्केलच्या एकूण स्कोअरमध्ये (प्राथमिक एंडपॉइंट) लक्षणीय सुधारणा दर्शविली.

NALL आणि n-acetyl-D-leucine चे रेसमिक असलेले N-acetyl-DL-leucine (Tanganil) च्या क्लिनिकल चाचण्या मोठ्या प्रमाणात अनुभवावर आधारित असल्याचे दिसून येते: कृतीची यंत्रणा स्पष्टपणे स्पष्ट केलेली नाही. 1950 पासून तीव्र चक्कर येणेच्या उपचारांसाठी N-acetyl-dl-leucine ला मान्यता देण्यात आली आहे; प्राण्यांच्या मॉडेल्सवरून असे दिसून येते की हे औषध मेडियल वेस्टिब्युलर न्यूरॉन्सच्या अतिध्रुवीकरण आणि विध्रुवीकरणाचे पुनर्संतुलन करून कार्य करते. त्यानंतर, स्ट्रप आणि इतरांनी एका अल्पकालीन अभ्यासाचे निकाल नोंदवले ज्यामध्ये त्यांनी विविध एटिओलॉजीजच्या डीजनरेटिव्ह सेरेबेलर अॅटॅक्सिया असलेल्या 13 रुग्णांमध्ये लक्षणांमध्ये सुधारणा पाहिल्या, असे निष्कर्ष ज्यामुळे औषध पुन्हा पाहण्यात रस निर्माण झाला.

n-एसिटिल-डीएल-ल्युसीन मज्जातंतूंचे कार्य कसे सुधारते हे अद्याप स्पष्ट झालेले नाही, परंतु दोन उंदरांच्या मॉडेल्समधील निष्कर्ष, एक निमन-पिक रोग प्रकार सी आणि दुसरा GM2 गॅंग्लिओसाइड स्टोरेज डिसऑर्डर व्हेरिएंट O (सँडहॉफ रोग), दुसरा न्यूरोडीजनरेटिव्ह लायसोसोमल रोग, यामुळे NALL कडे लक्ष वेधले गेले आहे. विशेषतः, n-एसिटिल-डीएल-ल्युसीन किंवा NALL (L-enantiomers) ने उपचार केलेल्या Npc1-/- उंदरांचे जगणे सुधारले, तर n-एसिटिल-डी-ल्युसीन (D-enantiomers) ने उपचार केलेल्या उंदरांचे जगणे सुधारले नाही, असे सूचित करते की NALL हे औषधाचे सक्रिय रूप आहे. GM2 गॅंग्लिओसाइड स्टोरेज डिसऑर्डर व्हेरिएंट O (Hexb-/-) च्या अशाच एका अभ्यासात, n-एसिटिल-डीएल-ल्युसीनमुळे उंदरांमध्ये आयुर्मानात माफक परंतु लक्षणीय वाढ झाली.

n-एसिटिल-डीएल-ल्युसीनच्या कृतीची यंत्रणा एक्सप्लोर करण्यासाठी, संशोधकांनी उत्परिवर्ती प्राण्यांच्या सेरेबेलर ऊतींमधील मेटाबोलाइट्स मोजून ल्युसीनच्या चयापचय मार्गाचा अभ्यास केला. GM2 गॅंग्लिओसाइड स्टोरेज डिसऑर्डरच्या एका प्रकार O मॉडेलमध्ये, n-एसिटिल-डीएल-ल्युसीन ग्लुकोज आणि ग्लूटामेट चयापचय सामान्य करते, ऑटोफॅजी वाढवते आणि सुपरऑक्साइड डिसम्युटेज (एक सक्रिय ऑक्सिजन स्कॅव्हर) ची पातळी वाढवते. निमन-पिक रोगाच्या C मॉडेलमध्ये, ग्लुकोज आणि अँटिऑक्सिडंट चयापचयात बदल आणि माइटोकॉन्ड्रियल ऊर्जा चयापचयात सुधारणा दिसून आल्या. जरी L-ल्युसीन एक शक्तिशाली mTOR सक्रियकर्ता आहे, तरीही दोन्ही माऊस मॉडेलमध्ये n-एसिटिल-डीएल-ल्युसीन किंवा त्याच्या एनॅन्टिओमर्ससह उपचार केल्यानंतर mTOR च्या पातळीत किंवा फॉस्फोरायलेशनमध्ये कोणताही बदल झाला नाही.

कॉर्टिकल इम्पिंगमेंट प्रेरित मेंदूच्या दुखापतीच्या उंदरांच्या मॉडेलमध्ये NALL चा न्यूरोप्रोटेक्टिव्ह प्रभाव दिसून आला आहे. या प्रभावांमध्ये न्यूरोइंफ्लेमेटरी मार्कर कमी करणे, कॉर्टिकल पेशी मृत्यु कमी करणे आणि ऑटोफॅगी फ्लक्स सुधारणे समाविष्ट आहे. NALL उपचारानंतर, जखमी उंदरांचे मोटर आणि संज्ञानात्मक कार्ये पुनर्संचयित करण्यात आली आणि जखमांचा आकार कमी करण्यात आला.

मध्यवर्ती मज्जासंस्थेचा दाहक प्रतिसाद हा बहुतेक न्यूरोडीजेनेरेटिव्ह लायसोसोमल स्टोरेज डिसऑर्डरचे वैशिष्ट्य आहे. जर NALL उपचाराने न्यूरोइंफ्लेमेशन कमी करता आले तर, सर्वच नाही तर अनेक न्यूरोडीजेनेरेटिव्ह लायसोसोमल स्टोरेज डिसऑर्डरची क्लिनिकल लक्षणे सुधारू शकतात. या अभ्यासातून असे दिसून आले आहे की, NALL लायसोसोमल स्टोरेज डिसीजसाठी इतर उपचारांसोबत समन्वय असण्याची अपेक्षा आहे.

अनेक लायसोसोमल स्टोरेज डिसऑर्डर सेरेबेलर अ‍ॅटॅक्सियाशी देखील संबंधित आहेत. GM2 गॅंग्लिओसाइड स्टोरेज डिसऑर्डर (टे-सॅक्स रोग आणि सँडहॉफ रोग) असलेल्या मुलांचा आणि प्रौढांचा समावेश असलेल्या एका आंतरराष्ट्रीय अभ्यासानुसार, NALL उपचारानंतर अ‍ॅटॅक्सिया कमी झाला आणि बारीक मोटर समन्वय सुधारला. तथापि, एका मोठ्या, मल्टीसेंटर, डबल-ब्लाइंड, यादृच्छिक, प्लेसिबो-नियंत्रित चाचणीत असे दिसून आले की मिश्रित (वारसा मिळालेला, अनुवांशिक नसलेला आणि अस्पष्टीकृत) सेरेबेलर अ‍ॅटॅक्सिया असलेल्या रुग्णांमध्ये n-एसिटिल-डीएल-ल्युसीन वैद्यकीयदृष्ट्या प्रभावी नव्हता. या निष्कर्षावरून असे सूचित होते की प्रभावीपणा केवळ वारसा मिळालेल्या सेरेबेलर अ‍ॅटॅक्सिया असलेल्या रुग्णांचा आणि विश्लेषण केलेल्या कृतीच्या संबंधित यंत्रणेचा समावेश असलेल्या चाचण्यांमध्येच दिसून येतो. याव्यतिरिक्त, NALL न्यूरोइंफ्लेमेशन कमी करते, ज्यामुळे मेंदूला दुखापत होऊ शकते, त्यामुळे मेंदूला झालेल्या दुखापतीच्या उपचारांसाठी NALL च्या चाचण्यांचा विचार केला जाऊ शकतो.