बातम्या

मिश्रित हायपरलिपिडेमियामध्ये कमी घनतेच्या लिपोप्रोटीन (LDL) आणि ट्रायग्लिसराइडयुक्त लिपोप्रोटीनचे प्लाझ्मा पातळी वाढलेली असते, ज्यामुळे या रुग्णांमध्ये एथेरोस्क्लेरोटिक हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोगाचा धोका वाढतो.
ANGPTL3 लिपोप्रोटीन लिपेस आणि एंडोसेपियास तसेच ट्रायग्लिसराइड-समृद्ध लिपोप्रोटीनचे यकृत शोषण रोखते. ANGPTL3 निष्क्रिय प्रकाराच्या वाहकांमध्ये ट्रायग्लिसराइड्स, LDL कोलेस्ट्रॉल, उच्च-घनता लिपोप्रोटीन (HDL) कोलेस्ट्रॉल आणि नॉन-HDL कोलेस्ट्रॉलचे प्रमाण कमी होते, तसेच एथेरोस्क्लेरोटिक हृदयरोगाचा धोका कमी होता. झोडासिरान हे एक लहान हस्तक्षेप करणारे RNA (RNAi) औषध आहे जे यकृतातील ANGPTL3 अभिव्यक्तीला लक्ष्य करते.

मिश्रित हायपरलिपिडेमिया म्हणजे कमी घनतेच्या लिपोप्रोटीन कोलेस्ट्रॉल (LDL-C) आणि ट्रायग्लिसराइड-युक्त लिपोप्रोटीनचे वाढलेले स्तर. ट्रायग्लिसराइड-युक्त लिपोप्रोटीन (कायलोमायक्रॉन, खूप कमी घनतेच्या लिपोप्रोटीन (VLDL) आणि अवशिष्ट कोलेस्ट्रॉलसह) एथेरोस्क्लेरोटिक रोगाच्या विकासात महत्त्वाची भूमिका बजावतात. मिश्रित हायपरलिपिडेमियासाठी कोणताही प्रभावी उपचार नाही.
बेट्स हे ट्रायग्लिसराइड (TG) पातळी कमी करण्यासाठी ओळखले जातात, परंतु ही घट मर्यादित आहे. त्याच वेळी, बेट्ससह TG कमी करणारी औषधे (जसे की इकोसॅपेन्टेनोइक एसिटिक अॅसिड, इ.) वाढलेल्या अवशिष्ट कोलेस्टेरॉल पातळीमुळे होणाऱ्या एथेरोस्क्लेरोटिक रोगाच्या जोखमीवर कोणताही महत्त्वपूर्ण परिणाम करत नाहीत. याव्यतिरिक्त, आधीच स्टॅटिन्स घेत असलेल्या रुग्णांवरील मागील अभ्यासातून असे दिसून आले आहे की संयोजन TG-कमी करणारी औषधे हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी घटनांचा धोका कमी करत नाहीत. या घटकांमुळे मिश्रित हायपरलिपिडेमियाचा उपचार खूप कठीण होतो.
ANGPTL3 (अँजिओपोएटिनसारखे प्रथिने 3) लिपिड्स आणि लिपोप्रोटीन चयापचय नियंत्रित करते, ज्यामध्ये TG आणि नॉन-हाय-डेन्सिटी लिपोप्रोटीन कोलेस्ट्रॉल (HDL-C) यांचा समावेश आहे, लिपोप्रोटीन लिपेस, एंडोसेपियास आणि लो-डेन्सिटी लिपोप्रोटीन (LDL) रिसेप्टर-आश्रित यकृतातील लिपोप्रोटीन अपटेकला उलटे रोखून. असे आढळून आले आहे की ANGPTL3 निष्क्रियता प्रकारामुळे लिपोप्रोटीन लिपेस आणि एंडोसेपियास क्रियाकलाप वाढतो, ज्यामुळे बहुतेक प्रकरणांमध्ये प्लाझ्मा लिपोप्रोटीन पातळी कमी होते. यामध्ये ट्रायग्लिसराइड-युक्त लिपोप्रोटीन (म्हणजेच कायलोमायक्रॉन, अवशिष्ट कोलेस्ट्रॉल, VLDL, मध्यम घनता लिपोप्रोटीन [IDL]), LDL, उच्च-घनता लिपोप्रोटीन (HDL), लिपोप्रोटीन (a) आणि त्यांचे कोलेस्ट्रॉल घटक समाविष्ट आहेत. हे प्रकार धारण करणाऱ्या विषमज्वर लोकांना एथेरोस्क्लेरोटिक रोगाचा धोका अंदाजे 40% कमी असतो आणि कोणताही प्रतिकूल क्लिनिकल फेनोटाइप आढळला नाही. ANGPTL3 यकृतामध्ये व्यक्त होते आणि त्याच्या mRNA ला लक्ष्य करणारे जीन सायलेन्सिंग थेरपी, ज्यांना स्मॉल इंटरफेरिंग RNA (siRNA) ड्रग्ज म्हणून ओळखले जाते, हायपरलिपिडेमियासाठी एक आशादायक हायब्रिड उपचार आहेत.
१२ सप्टेंबर २०२४ रोजी, न्यू इंग्लंड जर्नल ऑफ मेडिसिन (NEJM) ने ARCHES 2 चा अभ्यास प्रकाशित केला ज्यामध्ये पुष्टी केली गेली की siRNA औषध zodasiran ने मिश्रित हायपरलिपिडेमिया असलेल्या रुग्णांमध्ये TG पातळी लक्षणीयरीत्या कमी केली [1]. ARCHES-2 ही एक डबल-ब्लाइंड, प्लेसिबो-नियंत्रित, डोस-रेंज एक्सप्लोरेशन फेज २बी चाचणी आहे. मिश्रित हायपरलिपिडेमिया असलेल्या एकूण २०४ रुग्णांची नोंदणी करण्यात आली (उपवास TG पातळी १५०-४९९ mg/dL, LDL-C पातळी ³७० mg/dL किंवा नॉन-HDL-C पातळी ³१०० mg/dL). त्यांना zodasiran ५० mg गट, १०० mg गट, २०० mg गट आणि प्लेसिबो नियंत्रण गटात विभागण्यात आले. रुग्णांना आठवडा १ आणि १२ मध्ये त्वचेखालील इंजेक्शन देण्यात आले आणि ३६ व्या आठवड्यापर्यंत फॉलो-प्रोफिलॅक्सिस देण्यात आले.
प्राथमिक अंतिम बिंदू म्हणजे बेसलाइनपासून २४ व्या आठवड्यापर्यंत TG मध्ये टक्केवारीतील बदल. अभ्यासात असे आढळून आले की २४ व्या आठवड्यापर्यंत, झोडासिरान गटातील TG पातळी डोस-आश्रित पद्धतीने लक्षणीयरीत्या कमी झाली (प्रत्येक डोस गटातील TG पातळी प्लेसिबो गटातील पातळीच्या तुलनेत अनुक्रमे ५१, ५७ आणि ६३ टक्केवारीने कमी झाली) (सर्व तुलनांसाठी P<०.००१). ANGPTL3 मध्ये देखील अनुक्रमे ५४ टक्केवारी, ७० टक्केवारी आणि ७४ टक्केवारीने घट झाली. नॉन-एचडीएल-सी पातळी २९ टक्केवारी, २९ टक्केवारी आणि ३६ टक्केवारीने कमी झाली, अपोलिपोप्रोटीन बी पातळी १९ टक्केवारी, १५ टक्केवारी आणि २२ टक्केवारीने कमी झाली आणि LDL-C पातळी अनुक्रमे १६ टक्केवारी, १४ टक्केवारी आणि २० टक्केवारीने कमी झाली आणि हे निकाल ३६ व्या आठवड्यापर्यंत कायम राहिले. २४ व्या आठवड्यात, झोडासिरान
२०० मिलीग्राम गटातील ८८% रुग्णांमध्ये, उपवासाचा टीजी सामान्य श्रेणीत घसरला होता.

पहिल्या आणि बाराव्या दिवशी लाल बाण झोडासिरान किंवा प्लेसिबो प्रशासन दर्शवतात.

२४ व्या आठवड्यात उपवासाच्या टीजी पातळी सामान्य झाली (१५०
मिग्रॅ/डेसीएल किंवा त्यापेक्षा कमी)
प्रत्येक स्तंभ एका रुग्णाचे प्रतिनिधित्व करतो.

अभ्यासात असेही आढळून आले की सर्व डोस गटांमध्ये झोटासिरान सुरक्षित होते, प्रतिकूल घटनांमुळे फक्त २ रुग्णांनी अभ्यास थांबवला (प्लेसिबो गटात १ आणि १०० मिलीग्राम झोटासिरान गटात १). अभ्यासाच्या अखेरीस झोटासिरान गटातील सर्व गंभीर प्रतिकूल घटना बऱ्या झाल्या आणि प्लेसिबो गटात एकाचा मृत्यू झाला. चिंतेची एकमेव प्रतिकूल घटना म्हणजे प्लेसिबोच्या तुलनेत २०० मिलीग्राम झोटासिरान गटात HBA1c मध्ये वाढ (बेसलाइन ते २४ व्या आठवड्यात सरासरी बदल [±SD], ०.३८±०.६६% विरुद्ध -०.०३±०.८८%). मधुमेह नसलेले रुग्ण ०.१२±०.१९% विरुद्ध -०.०३±०.१९% होते.
विशेषतः, अभ्यासातील जवळजवळ सर्व रुग्णांवर (९६%) स्टॅटिन्सचा उपचार केला जात होता (त्यापैकी ३७% उच्च-डोस स्टॅटिन्स होते), १% रुग्णांवर प्रोप्रोटीन-रूपांतरित करणारे एन्झाइम सबटिलिसिन ९ इनहिबिटर (PCSK9i) उपचार केले जात होते आणि २१% रुग्णांवर फायब्रेट्सचा उपचार केला जात होता. म्हणूनच, सध्याच्या पारंपारिक उपचार पद्धतीच्या आधारावर झोडासिरानचा समावेश केल्याने अजूनही लक्षणीय लिपिड-कमी करणारे परिणाम साध्य झाले आहेत, जे भविष्यात मिश्रित हायपरलिपिडेमियाच्या उपचारांसाठी एक नवीन पथ्ये प्रदान करते.
२४ व्या आठवड्यात, अभ्यासात २०० मिलीग्राम झोटासिरानच्या जास्तीत जास्त डोसमुळे प्लेसिबोच्या तुलनेत अवशिष्ट कोलेस्टेरॉलची पातळी ३४.४ मिलीग्राम/डीएलने कमी झाली. सध्याच्या मॉडेल्सवर आधारित, या कपातीमुळे हृदयरोगाच्या प्रमुख प्रतिकूल घटना २० टक्क्यांनी कमी होण्याची अपेक्षा आहे. रुग्णांमध्ये हृदयरोगाच्या घटनांचा धोका कमी करण्यासाठी सर्व लिपोप्रोटीन घटकांसाठी मोनोथेरपी म्हणून झोडासिरानचा वापर करण्याची क्षमता आहे. त्यामुळे एथेरोस्क्लेरोटिक रोगाचा धोका कमी करण्यासाठी या औषधाची क्षमता निश्चित करण्यासाठी पुढील संशोधन आवश्यक आहे.
NEJM मध्ये एकाच वेळी प्रकाशित झालेल्या फेज 2b, डबल-ब्लाइंड, रँडमाइज्ड, प्लेसिबो-नियंत्रित MUIR अभ्यासात, मिश्रित हायपरलिपिडेमिया [2] वर उपचार करण्यासाठी आणखी एक siRNA औषध, प्लोझासिरान वापरले गेले. प्लोझासिरान हे यकृतातील TG चयापचय नियामक असलेल्या अपोलिपोप्रोटीन C3 (APOC3) या जनुकाचे एन्कोडिंग APOC3 चे अभिव्यक्ती कमी करण्यासाठी डिझाइन केले आहे, ज्यामुळे TG आणि अवशिष्ट कोलेस्टेरॉलची पातळी कमी होते. अभ्यासात आढळलेल्या TG आणि अवशिष्ट कोलेस्टेरॉलच्या पातळीतील घट ARCHES-2 अभ्यासात आढळलेल्या घटांसारखीच होती. म्हणूनच, असा अंदाज आहे की मिश्रित हायपरलिपिडेमिया असलेल्या रुग्णांमध्ये, दोन्ही औषधांचा ट्रायग्लिसराइड-युक्त लिपोप्रोटीन आणि अवशिष्ट कोलेस्टेरॉलची पातळी कमी करण्यात समान परिणाम होतो.
दोन siRNA अभ्यासांचे निकाल दर्शवितात की ही औषधांची एक अतिशय आशादायक श्रेणी आहे जी मिश्रित हायपरलिपिडेमियाच्या उपचारांसाठी नवीन पर्याय आणेल आणि रुग्णांमध्ये हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी परिणाम सुधारेल.