बातम्या

ऑन्कोलॉजी संशोधनात, प्रगती-मुक्त जगण्याची क्षमता (PFS) आणि रोग-मुक्त जगण्याची क्षमता (DFS) सारखे संयुक्त परिणाम उपाय, एकूण जगण्याच्या पारंपारिक अंतिम बिंदूंची (OS) जागा घेत आहेत आणि यूएस फूड अँड ड्रग अॅडमिनिस्ट्रेशन (FDA) आणि युरोपियन मेडिसिन एजन्सी (EMA) द्वारे औषध मंजुरीसाठी एक प्रमुख चाचणी आधार बनले आहेत. हे उपाय क्लिनिकल चाचणी कार्यक्षमता सुधारतात आणि अनेक घटना (उदा., ट्यूमर वाढ, नवीन रोग, मृत्यू इ.) एकाच वेळी होणाऱ्या अंतिम बिंदूमध्ये एकत्रित करून खर्च कमी करतात, परंतु ते समस्या देखील निर्माण करतात.

अँटीट्यूमर क्लिनिकल चाचण्यांच्या अंतिम बिंदूंमध्ये बदल

१९७० च्या दशकात, कर्करोगाच्या औषधांना मान्यता देताना FDA ने वस्तुनिष्ठ प्रतिसाद दर (ORR) वापरला. १९८० च्या दशकापर्यंत ऑन्कोलॉजी ड्रग्ज अ‍ॅडव्हायझरी कमिटी (ODAC) आणि FDA ने हे ओळखले की जगण्याची क्षमता, जीवनाची गुणवत्ता, शारीरिक कार्य आणि ट्यूमर-संबंधित लक्षणे यांच्यातील सुधारणा ORR सहसंबंधांशी सुसंगत नाहीत. ऑन्कोलॉजी क्लिनिकल चाचण्यांमध्ये, थेट क्लिनिकल फायद्याचे मोजमाप करण्यासाठी OS हा एक चांगला क्लिनिकल एंडपॉइंट आहे. तरीही, कर्करोगाच्या औषधांच्या त्वरित मंजुरीचा विचार करताना ORR हा एक सामान्य पर्यायी क्लिनिकल एंडपॉइंट राहिला आहे. रिफ्रॅक्टरी ट्यूमर असलेल्या रुग्णांमध्ये सिंगल-आर्म चाचण्यांमध्ये, ORR ला विशेषतः प्राथमिक क्लिनिकल एंडपॉइंट म्हणून देखील मानले जाते.

१९९० ते १९९९ दरम्यान, एफडीएने मंजूर केलेल्या कर्करोग औषधांच्या ३० टक्के चाचण्यांमध्ये ओएस हा प्राथमिक क्लिनिकल एंडपॉइंट म्हणून वापरला गेला. लक्ष्यित उपचारपद्धती विकसित होत गेल्याने, कर्करोगविरोधी औषधांचे मूल्यांकन करण्यासाठी वापरल्या जाणाऱ्या प्राथमिक क्लिनिकल एंडपॉइंटमध्येही बदल झाला आहे. २००६ ते २०११ दरम्यान, ही संख्या १४.५ टक्क्यांपर्यंत घसरली. ओएस हा प्राथमिक एंडपॉइंट म्हणून असलेल्या क्लिनिकल चाचण्यांची संख्या कमी झाल्यामुळे, पीएफएस आणि डीएफएस सारख्या संयुक्त एंडपॉइंटचा वापर अधिक वारंवार होत गेला आहे. निधी आणि वेळेची मर्यादा या बदलाला चालना देत आहेत, कारण ओएसला पीएफएस आणि डीएफएसपेक्षा जास्त काळ चाचण्या आणि जास्त रुग्णांची आवश्यकता असते. २०१० ते २०२० दरम्यान, ऑन्कोलॉजीमधील ४२% यादृच्छिक नियंत्रित चाचण्या (आरसीटीएस) मध्ये पीएफएस हा प्राथमिक एंडपॉइंट होता. २००८ ते २०१२ दरम्यान एफडीएने मंजूर केलेल्या ६७% अँटी-ट्यूमर औषधे पर्यायी एंडपॉइंटवर आधारित होती, त्यापैकी ३१% पीएफएस किंवा डीएफएसवर आधारित होती. एफडीए आता डीएफएस आणि पीएफएसचे क्लिनिकल फायदे ओळखते आणि नियामक मंजुरी मिळविण्याच्या चाचण्यांमध्ये त्यांचा प्राथमिक अंतिम बिंदू म्हणून वापर करण्याची परवानगी देते. एफडीएने असेही जाहीर केले की पीएफएस आणि इतर पर्यायी अंतिम बिंदूंचा वापर गंभीर किंवा जीवघेण्या आजारांसाठी औषधांच्या मंजुरीला गती देण्यासाठी केला जाऊ शकतो.

नवीन उपचारपद्धती विकसित होताच नव्हे तर इमेजिंग आणि प्रयोगशाळेतील चाचणी पद्धतींमध्ये सुधारणा होत असतानाही अंत्यबिंदू विकसित होतील. जागतिक आरोग्य संघटनेच्या (WHO) निकषांच्या जागी घन ट्यूमरमधील कार्यक्षमतेचे मूल्यांकन (RECIST) साठी RECIST निकष लावले जात आहेत. चिकित्सकांना ट्यूमरबद्दल अधिक माहिती मिळताच, एकेकाळी स्थिर मानले गेलेल्या रुग्णांमध्ये भविष्यात मायक्रोमेटास्टेसेस आढळू शकतात. भविष्यात, काही अंत्यबिंदू लागू केले जाऊ शकत नाहीत आणि औषधांच्या मंजुरीला सुरक्षितपणे गती देण्यासाठी नवीन अंत्यबिंदू उदयास येऊ शकतात. उदाहरणार्थ, इम्युनोथेरपीच्या वाढीमुळे irRECIST आणि iRECIST सारख्या नवीन मूल्यांकन मार्गदर्शक तत्त्वांचा विकास झाला आहे.

संमिश्र समाप्ती बिंदू विहंगावलोकन

क्लिनिकल अभ्यासांमध्ये, विशेषतः ऑन्कोलॉजी आणि कार्डिओलॉजीमध्ये, संमिश्र अंत्यबिंदूंचा मोठ्या प्रमाणावर वापर केला जातो. संमिश्र अंत्यबिंदू घटनांची संख्या वाढवून, आवश्यक नमुना आकार, पाठपुरावा वेळ आणि निधी कमी करून सांख्यिकीय शक्ती सुधारतात.
कार्डिओलॉजीमध्ये सर्वात जास्त वापरला जाणारा कंपोझिट एंडपॉइंट म्हणजे प्रमुख प्रतिकूल हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी घटना (MACE). ऑन्कोलॉजीमध्ये, PFS आणि DFS हे बहुतेकदा एकूण जगण्यासाठी (OS) प्रॉक्सी म्हणून वापरले जातात. PFS ची व्याख्या यादृच्छिकीकरणापासून रोगाच्या प्रगती किंवा मृत्यूपर्यंतचा काळ म्हणून केली जाते. सॉलिड ट्यूमरची प्रगती सामान्यतः RECIST 1.1 मार्गदर्शक तत्त्वांनुसार केली जाते, ज्यामध्ये नवीन जखमांची उपस्थिती आणि लक्ष्य जखमांची वाढ यांचा समावेश आहे. इव्हेंट-फ्री सर्व्हायव्हल (EFS), DFS आणि रिलेप्स-फ्री सर्व्हायव्हल (RFS) हे देखील सामान्य कंपोझिट एंडपॉइंट आहेत. EFS चा वापर नियोअ‍ॅडजुव्हंट थेरपीच्या चाचण्यांमध्ये केला जातो आणि DFS चा वापर अॅडजुव्हंट थेरपीच्या क्लिनिकल अभ्यासांमध्ये केला जातो.

कंपाऊंड एंडपॉइंट्सवर वेगवेगळ्या थेरपीमध्ये वेगवेगळे परिणाम

केवळ संयुक्त परिणामांची नोंद केल्याने असे गृहीत धरले जाऊ शकते की उपचारांचा परिणाम प्रत्येक घटक घटनेवर लागू होतो, जे खरे असेलच असे नाही. संयुक्त अंतिम बिंदूंच्या वापरातील एक महत्त्वाची धारणा अशी आहे की उपचार घटकांमध्ये अशाच प्रकारे बदल करेल. तथापि, प्राथमिक ट्यूमर वाढ, मेटास्टेसिस आणि मृत्युदर यासारख्या चलांवर अँटीट्यूमर थेरपीचे परिणाम कधीकधी विरुद्ध दिशेने जातात. उदाहरणार्थ, अत्यंत विषारी औषध ट्यूमरचा प्रसार कमी करू शकते परंतु मृत्युदर वाढवू शकते. रीलेप्स्ड/रिफ्रॅक्टरी मल्टिपल मायलोमा असलेल्या रुग्णांच्या बेलिनी चाचणीत असेच घडले, जिथे पीएफएसमध्ये सुधारणा झाली परंतु उपचारांशी संबंधित संसर्ग दर जास्त असल्याने ओएस कमी होता.

याव्यतिरिक्त, असा पूर्व-क्लिनिकल डेटा आहे की प्राथमिक ट्यूमर आकुंचन करण्यासाठी केमोथेरपी वापरल्याने काही प्रकरणांमध्ये दूरवर पसरण्याचा वेग वाढतो कारण केमोथेरपी अशा स्टेम पेशी निवडते ज्या मेटास्टॅसिसला चालना देण्याची शक्यता जास्त असते. जेव्हा कंपोझिट एंडपॉइंटमध्ये मोठ्या संख्येने घटना असतात तेव्हा डायरेक्शनॅलिटी गृहीतक टिकण्याची शक्यता कमी असते, जसे की PFS, EFS आणि DFS च्या काही व्याख्यांमध्ये आहे. उदाहरणार्थ, अ‍ॅलोजेनिक हेमॅटोपोएटिक स्टेम सेल ट्रान्सप्लांटेशन थेरपी चाचण्यांमध्ये बहुतेकदा कंपोझिट एंडपॉइंट वापरला जातो ज्यामध्ये मृत्यू, कर्करोग पुनरावृत्ती आणि ग्राफ्ट-व्हर्सेस-होस्ट रोग (GVHD) समाविष्ट असतो, ज्याला GVHD फ्री RFS (GRFS) म्हणून ओळखले जाते. GVHD च्या घटना कमी करणाऱ्या उपचारांमुळे कर्करोग पुनरावृत्तीचा दर वाढू शकतो आणि उलटही. या प्रकरणात, उपचारांचा जोखीम-लाभ गुणोत्तर अचूकपणे मोजण्यासाठी GVHD आणि रीलेप्स दरांचे स्वतंत्रपणे विश्लेषण करणे आवश्यक आहे.

जटिल परिणामांसाठी वेगवेगळ्या घटना दरांचे नियमित अहवाल देणे हे सुनिश्चित करते की प्रत्येक घटकावरील उपचारांचे परिणाम एकाच दिशेने आहेत; कोणतीही "गुणात्मक विषमता" (म्हणजेच, दिशात्मकतेतील फरक) संमिश्र अंतिम बिंदूंचा अप्रभावी वापर करण्यास कारणीभूत ठरते.

EMA "प्रत्येक घटनेवर उपचारांचा प्रभाव एक्सप्लोर करण्यासाठी वर्णनात्मक सारांश सारण्या आणि योग्य असल्यास, स्पर्धात्मक जोखीम विश्लेषण वापरून वैयक्तिक घटना प्रकारांचे वैयक्तिक विश्लेषण करण्याची शिफारस करते". तथापि, अनेक अभ्यासांच्या अपुर्‍या सांख्यिकीय शक्तीमुळे, संमिश्र परिणामांमधील घटक घटनांमधील महत्त्वपूर्ण फरक शोधता आले नाहीत.

संमिश्र एंडपॉइंट इव्हेंट्सच्या अहवालात पारदर्शकतेचा अभाव

कार्डिओलॉजी चाचण्यांमध्ये, प्रत्येक घटक घटनेची घटना (जसे की स्ट्रोक, मायोकार्डियल इन्फेक्शन, हॉस्पिटलायझेशन आणि मृत्यू) MACE कंपोझिट एंडपॉइंटसह प्रदान करणे सामान्य आहे. तथापि, ऑन्कोलॉजी क्लिनिकल चाचण्यांमध्ये PFS आणि इतर कंपोझिट एंडपॉइंट्ससाठी, हा निकष लागू होत नाही. PFS चा एंडपॉइंट म्हणून वापर करणाऱ्या पाच शीर्ष ऑन्कोलॉजी जर्नल्समध्ये प्रकाशित झालेल्या 10 अलीकडील अभ्यासांच्या विश्लेषणात असे आढळून आले की फक्त तीन (6%) मृत्यू आणि रोगाच्या प्रगतीच्या घटना नोंदवल्या गेल्या; फक्त एका अभ्यासात स्थानिक प्रगती आणि दूरस्थ मेटास्टेसिसमध्ये फरक आहे. याव्यतिरिक्त, एका अभ्यासात स्थानिक आणि दूरस्थ प्रगतीमध्ये फरक आहे, परंतु रोगाच्या प्रगतीपूर्वी मृत्यूंची संख्या प्रदान केलेली नाही.

कार्डिओलॉजी आणि ऑन्कोलॉजीमधील कंपोझिट एंडपॉइंट्ससाठी रिपोर्टिंग मानकांमधील फरकांची कारणे अस्पष्ट आहेत. एक शक्यता अशी आहे की PFS आणि DFS सारखे कंपोझिट एंडपॉइंट्स हे परिणामकारकता निर्देशक आहेत. MACE ची उत्पत्ती सुरक्षिततेच्या परिणामांपासून झाली आणि प्रथम पर्क्यूटेनियस कोरोनरी हस्तक्षेपाच्या गुंतागुंतीच्या अभ्यासात त्याचा वापर केला गेला. सुरक्षिततेच्या परिणामांचा अहवाल देण्यासाठी नियामक संस्थांचे उच्च मानक आहेत, म्हणून क्लिनिकल चाचण्यांमध्ये प्रतिकूल घटनांचे तपशीलवार दस्तऐवजीकरण आवश्यक आहे. जेव्हा MACE चा वापर प्रभावीतेच्या अंतिम बिंदू म्हणून मोठ्या प्रमाणावर केला जात होता, तेव्हा प्रत्येक घटनेचे प्रमाण प्रदान करणे सामान्य प्रथा बनली असेल. वेगवेगळ्या रिपोर्टिंग मानकांचे आणखी एक कारण म्हणजे PFS हा समान घटनांचा संग्रह मानला जातो, तर MACE हा वेगवेगळ्या घटनांचा संग्रह मानला जातो (उदा., स्ट्रोक विरुद्ध मायोकार्डियल इन्फेक्शन). तथापि, प्राथमिक ट्यूमरची वाढ आणि दूरवरचे मेटास्टेसेस लक्षणीयरीत्या भिन्न असतात, विशेषतः क्लिनिकल प्रभावाच्या बाबतीत. हे सर्व स्पष्टीकरण सट्टा आहेत, परंतु स्पष्टपणे त्यापैकी कोणीही अपूर्ण अहवालाचे समर्थन करत नाही. संमिश्र अंत्यबिंदू वापरणाऱ्या ऑन्कोलॉजी चाचण्यांसाठी, विशेषतः जेव्हा संमिश्र अंत्यबिंदू हा प्राथमिक अंत्यबिंदू असतो किंवा नियामक हेतूंसाठी वापरला जातो आणि जेव्हा संमिश्र अंत्यबिंदू दुय्यम अंत्यबिंदू म्हणून उपस्थित असतो, तेव्हा पारदर्शक घटक घटना अहवाल देणे हे सर्वसामान्य प्रमाण बनले पाहिजे.